发布时间：2026/10/10 14:45:08 阅读次数：84
共价小分子药物（如阿司匹林 靶向抗癌药）能与靶点形成不可逆的化学键,药效持久,但分子量小 脱靶毒性高；抗体和纳米蛋白药物靶点识别精准 安全性好,却只能可逆结合,药效容易衰减.将共价化学引入蛋白药物,被认为是下一代疗法的核心方向.
然而,这条路线长期面临一个致命矛盾：微型纳米蛋白 细胞因子在体内的半衰期仅数分钟,而传统共价交联反应需要数小时——药物还没完成稳定结合,就已经被机体代谢清除了.这种“动力学错配”成为制约共价蛋白药物发展的关键瓶颈.与此同时,业内也缺乏能够同步优化交联弹头和蛋白骨架微环境的高通量筛选工具,无法批量获得速效共价分子.
2026年4月,西湖大学党波波 周挺联合课题组在《Science》发表题为“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs”的突破性研究,搭建了一套可通用的高通量筛选体系,成功解决了这一长期难题,并开发出多款抗肿瘤 抗病毒速效共价蛋白候选分子,为下一代长效靶向蛋白药物开辟了全新研发路径.
研究团队创新性地提出了“分子预组织”理论.其核心思想是：不提升弹头固有的反应活性,而是通过蛋白骨架的折叠,将弹头与靶标氨基酸固定至过渡态最优的空间构象.这一策略大幅降低了反应能垒,使共价交联速率最高提升100倍,完美填平了“代谢快 反应慢”的时间差.
简单来说,团队不是让化学反应变得更“猛”,而是让反应基团提前站到最有利的位置——就像提前把钥匙对准锁孔,转动时自然更快更省力.
共价小分子药物能与靶点牢牢结合不脱落,作用持久 抗癌效果突出.科研人员希望将这套共价设计思路应用于微型蛋白药物——这类小分子蛋白更容易渗透肿瘤组织.但该路线有两大关键难点：
其一,微型蛋白进入人体后很快被代谢清除,而共价化学键的生成反应速度很慢,二者时间尺度完全不匹配.
其二,业内缺少能大规模筛选 优化共价反应效率的蛋白改造技术.
团队提出的“分子预组织”方案精准回应了这两大挑战：通过精准调整蛋白结构中化学活性基团的空间摆放位置,借助蛋白骨架把反应基团预先固定在最优构象,从而大幅加快共价键结合速度.
值得一提的是,论文材料与方法中明确,PD-1/PD-L1阻断 IL-18通路激活两大核心细胞报告实验均采用了翌圣萤光素酶检测试剂盒,覆盖高通量初筛与精细药效验证全流程,解决了药物筛选中的关键定量痛点.
本研究构建了一套普适性极强的速效共价蛋白高通量工程技术平台.其核心策略——利用分子预组织机制解决微型蛋白体内清除快 共价交联慢的动力学错配瓶颈——使蛋白药物能够在机体代谢窗口内快速与靶点形成不可逆共价键.
该技术体系与通用分子改造策略适配多种蛋白骨架,包括纳米抗体 细胞因子 人工微型支架等,适用于免疫检查点拮抗 细胞因子激动 抗病毒中和等多元化研发场景.
这项研究不仅搭建起完整 可规模化的共价蛋白筛选改造框架,赋予诸多原本难以成药的蛋白分子全新开发潜力,同时建立了兼顾快速反应动力学与长效靶点结合的生物药全新设计范式.
它为抗肿瘤免疫 抗病毒等领域下一代长效靶向药物的研发开辟了全新技术路径,有力推动了共价蛋白药物赛道的突破性发展.从“不可成药”到“可成速效药”,这项技术正在重新定义蛋白药物的设计规则.
*本文转载自锐竞平台
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