发布时间：2025/11/27 14:25:10 阅读次数：74
生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）是一种以高脂肪 极低碳水化合物和适量蛋白质为比例的饮食方式,自20世纪20年代初以来,一直被临床用于治疗癫痫等疾病.生酮饮食通过减少葡萄糖的利用,促使游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体,包括乙酰乙酸 β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮,其中β-羟基丁酸是含量最丰富的形式.迄今为止,生酮饮食在多种人类疾病中显示出一定的治疗效果,如癫痫 肥胖和癌症等.然而,由于生酮饮食特殊的食物比例配置,较难长期坚持,还可能引发高脂血症 肾结石等一系列并发症.进一步探究生酮饮食的作用机制,将有助于开发更为健康的饮食方式或新的疾病治疗手段.
2024年8月12日,华中科技大学薛宇教授团队与四川大学贾大教授团队在《Nature Metabolism》杂志上合作发表了题为“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”的研究论文.
生酮饮食可提高一种新型的蛋白质翻译后修饰——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的修饰水平,该修饰基团来源于β-羟基丁酸的活化形式β-羟基丁酰辅酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）.在该工作中,通过对生酮饮食小鼠肝脏开展转录组学 蛋白质组学 代谢组学 赖氨酸β-羟基丁酰化组学的多组学定量,发现小鼠肝脏转录组 蛋白质组和赖氨酸β-羟基丁酰化组差异性地发生变化.生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化修饰调控多种细胞过程,包括糖酵解和三羧酸循环等.为了找到发挥重要功能的赖氨酸β-羟基丁酰化修饰位点,基于前沿人工智能技术,设计了新的分层学习框架（Hierarchical learning framework）pFunK,是首个预测蛋白质修饰功能的语言模型.该框架采用分层思维,巧妙利用Transformer模型捕捉序列之间的上下文依赖关系,并结合十种蛋白质序列和结构特征,逐层学习赖氨酸修饰特征 赖氨酸β-羟基丁酰化修饰特征,再学习赖氨酸β-羟基丁酰化的功能特征,仅使用9个已知功能的赖氨酸β-羟基丁酰化位点,即实现了赖氨酸β-羟基丁酰化功能的精准预测.
针对该修饰,使用pFunK-Kbhb预测潜在具有重要功能的赖氨酸β-羟基丁酰化位点.通过算法预测 细胞实验 动物实验等发现生酮饮食或添加β-羟基丁酸可增加缩醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化修饰水平,抑制mTOR信号通路和糖酵解过程,削弱癌细胞增殖,从而揭示了生酮饮食重塑代谢的新机制.
综上所述,此研究不仅发现了生酮饮食发挥作用的新机制,还为预测功能重要的赖氨酸修饰位点提供了普遍适用的语言模型.
图1. 实验流程.利用喂养生酮或对照饮食的小鼠肝脏,开展转录组 蛋白质组 β-羟基丁酰化组和代谢组的多组学分析.构建了分层学习框架pFunK,可预测功能重要的赖氨酸修饰位点.使用pFunK分析β-羟基丁酰化组数据,预测ALDOB的K108为潜在重要的β-羟基丁酰化位点.后续实验揭示ALDOB的β-羟基丁酰化调控其酶活 mTOR信号通路及肿瘤增殖.
四川大学秦俊红 华中科技大学黄新荷 四川大学苟圣松 四川大学张思韬为该论文的共同第一作者.薛宇教授和贾大教授为该论文的通讯作者.四川大学戴伦治教授 张燕教授 杜丹研究员 胡以国教授 魏强教授 刘振华教授 天津大学轩维民教授 华中科技大学彭迪博士 中山大学刘泽先研究员 芝加哥大学赵英明教授 中国科学院上海药物研究所黄河教授 上海交通大学程金科教授 重庆医科大学谭帅教授 成都中医药大学沈晓飞副研究员等也为课题提供了大力支持.
专家点评赵英明（美国芝加哥大学 教授）
生酮饮食作为一种特殊饮食方式,在癫痫 肥胖 癌症等疾病的治疗中展现出显著效果,但其复杂机制尚未完全阐明.近期,华中科技大学薛宇教授团队与四川大学贾大教授团队在Nature Metabolism上发表论文,通过多组学技术解析了生酮饮食对小鼠肝脏代谢的重塑作用,特别是首次揭示了赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）这一新型修饰在其中的关键作用,这一发现不仅深化了我们对生酮饮食作用机制的理解,也为开发新型抗癌疗法开辟了新途径.在该工作中,研究团队创新性地开发了分层学习框架pFunK,能够准确预测功能重要的关键修饰位点,展示了人工智能在生物医学研究中的巨大潜力.通过进一步实验验证,证实了生酮饮食通过增加缩醛酶B（Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化修饰,能够有效抑制癌细胞的增殖,揭示了其通过调控代谢途径影响癌症发展的新机制.综上,该研究不仅在生酮饮食机制研究上取得了重要突破,也拓展了我们对蛋白质翻译后修饰多样性的认识.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w
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