发布时间：2026/5/29 16:30:10 阅读次数：5
19世纪末,美国医生威廉·科利观察到,个别癌症患者在经历细菌感染后,肿瘤竟意外缩小甚至消失.他用灭活细菌混合物（“科利毒素”）尝试激发免疫系统对抗肿瘤,这便是肿瘤免疫治疗的早期雏形.
此后百年间,肿瘤免疫治疗经历了细胞因子疗法 免疫检查点抑制剂 CAR-T细胞疗法等多次革命性突破.尤其是PD-1/CTLA-4抑制剂的问世,使得免疫治疗成为癌症治疗体系中的重要支柱.
然而,仍有大量患者无法从现有疗法中获益.靶向先天免疫系统,被视为提升免疫治疗效果的关键方向之一.TLR激动剂 STING激动剂等天然免疫激动剂正逐步成为重要力量,但在临床研究中尚未取得理想结果,亟需新的突破性靶点.
2025年12月10日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室在《自然》杂志发表重磅研究,首次系统证明：激活胞质模式识别受体ALPK1可高效诱导抗肿瘤免疫反应,展示出其作为免疫治疗新靶点的巨大潜力.
邵峰实验室长期深耕先天免疫领域.2018年,团队发现α-激酶1（ALPK1）能够直接识别细菌代谢产物ADP-庚糖（ADP-Hep）,激活NF-κB等炎症通路,在抗细菌免疫中发挥关键作用.值得注意的是,ADP-Hep可高效跨膜进入细胞质激活ALPK1.
那么,在肿瘤小鼠体内激活这条通路,能否同样唤醒免疫系统对抗癌症？
研究团队首先在多种小鼠肿瘤模型中证实,瘤内注射天然激动剂ADP-Hep可有效抑制肿瘤生长.而在ALPK1基因敲除小鼠中,该治疗效果完全消失.更有力的证据是：携带ALPK1功能获得性突变的小鼠,即使不施加任何药物,肿瘤生长速度也显著慢于正常小鼠.
这些结果强有力地证明,ALPK1激活可在体内诱导高效抗肿瘤反应.
天然ADP-Hep稳定性差,难以成药.邵峰实验室与李超实验室合作,设计合成了一系列衍生物.其中,经结构优化后的UDSP-Hep表现优异：激活ALPK1的活性比天然分子强约50倍,且体内外稳定性显著提升.
使用UDSP-Hep进一步研究发现：
低剂量即可抑制甚至清除肿瘤,且在ALPK1人源化小鼠模型中同样有效,提示临床转化潜力.
建立持久免疫记忆：治疗后痊愈的小鼠,365天后再次接种同种肿瘤细胞,仍能完全抵抗.
显著的“远端效应”：仅注射一个肿瘤病灶,即可使远端未注射的肿瘤也受到抑制.
与免疫检查点抑制剂强大协同：在MC38结肠癌模型中,联合抗PD-1或抗CTLA-4抗体,近70%的小鼠获得长期生存.更关键的是,在对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”B16F10黑色素瘤模型中,联合用药同样产生显著抑制效果,提示ALPK1激动剂有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,扩大受益人群.
机制研究表明,UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8+ T细胞 经典1型树突状细胞（cDC1）和巨噬细胞.它能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8+ T细胞的交叉提呈和活化.治疗后,肿瘤内终末耗竭CD8+ T细胞比例降低,而功能更强的祖细胞样耗竭CD8+ T细胞比例增加,带来更持久的抗肿瘤效果.
研究团队将ALPK1与STING TLR7/8/9进行了全面比较,发现ALPK1具有显著差异化优势：
表达更广泛：ALPK1在免疫及非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中广泛表达,而TLR7/8/9仅表达于造血细胞,STING在非免疫细胞中表达较低.
安全性更优：UDSP-Hep诱导IL-6和TNF-α（潜在毒性因子）的能力显著低于TLR7和STING激动剂.
不导致T细胞死亡：多项研究表明STING激动剂会直接诱导T细胞凋亡,而UDSP-Hep无此副作用.
协同潜力大：与STING或TLR7/8激动剂联用可展现更强抗肿瘤作用,且能诱导更高比例的记忆CD8+ T细胞.
该研究首次系统揭示了ALPK1信号通路在抗肿瘤免疫中的重要作用,并展示了ALPK1激动剂的独特优势：强效刺激先天免疫 促进抗原呈递与适应性免疫激活 与免疫检查点抑制剂协同放大疗效,有望克服STING/TLR激动剂的某些不足.
这些发现为癌症免疫治疗提供了一个全新方向,也为ALPK1激动剂的临床转化奠定了坚实基础.期待这一从基础研究走出的新靶点,早日惠及患者.
*本文转载自锐竞
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