发布时间：2026/6/26 15:04:55 阅读次数：54
胰腺导管腺癌（PDAC）以极高的神经侵袭率著称——80%~100%的患者在确诊时已出现神经周围浸润,这一现象与术后复发 远处转移和剧烈癌痛直接相关.然而,肿瘤细胞如何“劫持”神经微环境,神经周围究竟聚集了哪些“帮凶”或“卫士”,长期以来缺乏系统性认识.近日,一项发表于Cancer Cell的研究,通过整合单细胞测序 空间转录组等多组学技术,首次绘制了人胰腺癌不同神经侵袭状态下的单细胞空间图谱,揭示了神经侵袭过程中的关键细胞亚群和分子开关,为靶向治疗提供了全新思路.
过去十年,肿瘤研究逐渐从只盯着癌细胞本身,转向关注肿瘤微环境中的免疫细胞 成纤维细胞乃至神经系统.胰腺作为人体神经分布最密集的器官,其肿瘤几乎“天然”地与神经为邻.临床早已证实,神经侵袭是PDAC的独立不良预后因子,但阻碍转化医学的关键瓶颈在于：我们对人类原发肿瘤中神经微环境的细胞组成和空间结构几乎一无所知.体外模型和小鼠实验难以再现复杂的神经-免疫-基质交互网络,而临床神经组织取样困难,更让这一领域长期停留在“黑箱”状态.
空间转录组技术的成熟为破局提供了利器.本研究团队收集了25例初治PDAC患者的肿瘤组织,根据神经侵袭程度分为高 低两组,整合了单细胞RNA测序 单核RNA测序 单细胞TCR测序及空间转录组数据,总计获得超23万个单细胞/核转录组和8万余个空间位点,构建了迄今最详尽的PDAC神经侵袭微环境地图.
研究首先对肿瘤上皮细胞进行精细分型,发现不同恶性亚群采用了截然不同的“侵袭策略”.
低神经侵袭组中富集一个名为D02_Ductal-APOA2的亚群,该群细胞具有神经内分泌样特征,脂质代谢活跃,但间质转化能力弱,对神经的“亲和力”较低.
高神经侵袭组中则出现两个“肇事者”：
D09_Ductal-CEACAM6（基底样亚型）高表达基质金属蛋白酶和EMT相关基因,倾向于降解细胞外基质 沿物理路径“爬行”至神经；
D04_Ductal-GABRP（中间型）则高表达GABA受体和钾通道,在神经互作相关基因集中评分最高,提示其通过直接与神经信号对话（而非依赖GABA配体）实现侵袭.
空间定位进一步证实,这两个亚群在距离神经5个位点以内的区域显著富集,而在未受侵袭神经周围则几乎不见踪影.这一发现首次在单细胞水平上证实,PDAC细胞可通过“基质迁移”和“神经互作”两条平行路径实现神经侵袭,为后续针对不同亚型的精准干预提供了理论基础.
对比低NI与高NI组的微环境,研究者发现了一场明显的“免疫跷跷板”偏移.
低NI组呈现免疫活化态势：
三级淋巴结构（TLS）显著富集,生发中心B细胞 浆细胞和效应记忆T细胞（CD8_Temra）大量浸润；
这些T细胞呈现克隆扩增和血液迁移特征,定位于TLS及血管周区域,提示适应性免疫正在积极“巡逻”；
神经周围可观察到CXCL12+成纤维细胞与CXCR4+ B细胞相邻,暗示成纤维细胞可能主动招募B细胞参与TLS组装.
高NI组则转向免疫抑制与促炎并存：
调节性T细胞（Treg）和NLRP3+炎性巨噬细胞大量聚集,后者高表达IL-1β,与Th17样细胞共定位,构成促肿瘤炎症环境；
肌成纤维样CAF和肿瘤样CAF比例升高,它们分泌MMP11等基质降解酶,同时伴随缺氧和血管生成信号增强；
而具有修复能力的祖细胞样CAF则在高NI组中显著减少.
空间统计显示,未受侵袭神经周围TLS生态位比例随距离缩短而升高,形成“神经-TLS”结构；而受侵袭神经前沿则被myCAF和炎性巨噬细胞包围,T细胞耗竭标志物同步上升.这种鲜明的空间反差,强有力地说明神经侵袭并非单纯由癌细胞驱动,而是整个微环境“变质”的结果.
肿瘤不仅改变神经周围环境,更深入神经内部进行重塑.研究首次在人类PDAC中鉴定出一个神经内膜成纤维细胞亚群F07_Fibro-NRP2,其特异性表达轴突生长相关基因（NGFR NRP2）和载脂蛋白APOD,空间定位严格局限于神经束内,与施万细胞紧密相邻.这类细胞可能参与神经修复和脂质代谢调控,但其在肿瘤侵袭中的功能尚待深入.
更引人注目的是施万细胞（外周神经的胶质细胞）的亚型转换.研究者区分出三个施万亚群：
S01_Schwann-ABCA8：髓鞘化表型,高表达MPZ MBP；
S02_Schwann-TGFBI：高表达ECM蛋白（FN1 COL12A1）和生长因子（FGF5 MDK）,具有促肿瘤潜能；
S03_Schwann-SERPINA3：修复表型,高表达JUN FOS和GFAP,类似损伤后的Bungner带细胞.
在受侵袭神经中,S03修复型施万细胞比例显著上升,而S02促肿瘤亚群则特异地聚集于侵袭前沿,与恶性细胞直接接触.机制探索表明,TGF-β1是驱动施万细胞向S02表型转化的关键因子,其主要来源正是神经周围的NLRP3+巨噬细胞和myCAF.体外实验证实,TGF-β1处理可上调施万细胞TGFBI和FN1表达,并显著增强其对胰腺癌细胞的趋化迁移能力,而TGF-βRI抑制剂可逆转这一效应.临床数据也显示,S02特征基因高表达的PDAC患者预后更差.
本研究构建的图谱不仅是一张“细胞地图”,更揭示了肿瘤相关神经微环境中的多层次交互：
未受侵袭神经周围存在以TLS为核心的免疫保护屏障,可能阻止癌细胞靠近；
一旦这一屏障被炎性巨噬细胞和myCAF破坏,TGF-β信号便激活施万细胞向促侵袭表型转化,同时癌细胞也切换至“神经互作”模式,形成正反馈循环.
这一框架为临床转化指明了多个潜在干预节点：阻断TGF-β信号 清除NLRP3+巨噬细胞 或靶向S02施万细胞特征分子,均可能切断神经侵袭链条.当然,研究也留下诸多待解之谜——神经如何调控TLS内免疫活性？神经内膜成纤维细胞是否充当“神经卫士”？这些问题将在更精细的动物模型和功能实验中逐一解答.
这项研究的意义不仅在于填补了胰腺癌神经侵袭领域的知识空白,更重要的是展示了多组学空间解析策略在复杂肿瘤微环境研究中的巨大潜力.当我们将视角从单个癌细胞拉升至整个神经-免疫-基质网络,治疗靶点便不再局限于肿瘤本身,而是整个“促侵袭生态”的各个节点. 这或许正是破局PDAC治疗困境的关键所在.
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