发布时间：2026/7/17 13:53:46 阅读次数：217
“千丈之堤,以蝼蚁之穴溃；百尺之室,以突隙之烟焚.” 身体中某些看似微小的脆弱细胞,或许正是决定我们衰老进程的关键扳机.捕捉这些在岁月中率先“掉队”的细胞,成为科学家破解衰老之谜的重要突破口.
2024年11月29日,国际顶级期刊《科学》（Science）在线发表了美国洛克菲勒大学曹俊越课题组的一项重磅研究.该团队绘制了一张覆盖超过2000万个细胞的哺乳动物衰老全景图谱（命名为PanSci）,首次系统揭示了不同器官 性别和生命阶段中细胞的动态演变.这项成果不仅为理解衰老背后的分子网络提供了全新视角,也为未来抗衰老疗法奠定了坚实的数据基础.
尤为亮眼的是,研究团队原创性地提出了“细胞敲落”（cell-knockdown）策略——借鉴基因敲落理念,通过免疫缺陷小鼠模型实现全身成熟淋巴细胞的系统性清除.借助这一策略,他们清晰地展现了免疫细胞如何通过复杂的协同网络,远程“遥控”其他细胞群体的衰老轨迹,为免疫系统在老化中的核心作用提供了直接实验证据.
该研究依托课题组此前自主研发的单细胞组合标记测序技术——EasySci.研究人员针对小鼠多种器官（涵盖脑 肝 肾 肺 心 肌肉 胃 十二指肠 空肠 回肠 结肠 棕色脂肪 腹股沟脂肪及性腺旁脂肪等）的上千种细胞核提取条件进行了系统优化,搭建了一套跨器官统一分析平台.
EasySci技术兼具高通量和低成本优势,且无需大量人工干预.令人惊叹的是,课题组在读博士生张泽昊作为第一作者,几乎凭一己之力完成了来自639个组织样本 超过2000万个单细胞的高精度转录组测序.该流程天然降低了批次效应,无需额外校正即可保证样本间一致性.
研究覆盖了从成年早期到老年的5个关键生命阶段,并严格保证每个阶段雌雄各半.考虑到两性在衰老过程中存在显著的分子和细胞差异,这一均衡采样设计大大增强了结论的普适性.
文章首先系统挖掘了不同器官中细胞类型和亚型的性别特异性特征.在分析覆盖13种器官/组织的239种细胞类型后,团队识别出多个具有显著性别二态性的主要细胞群,例如肾脏的近曲小管细胞 肝脏的肝细胞 性腺旁脂肪中的成纤维祖细胞,以及遍布多器官的脂肪细胞.这些细胞在雄雌小鼠中表现出截然不同的基因表达模式和功能偏向.
更深入的分析还发现了73种性别特异的细胞亚型,其分布和调控特征进一步凸显了性别对细胞命运的深刻影响.这些数据为未来发展“性别定制化”抗衰老策略提供了关键线索.
衰老并非匀速直线运动.研究发现,细胞层面的动态变化呈现出鲜明的非线性特征.通过差异丰度分析,团队在多个组织中鉴定出超过200种衰老相关细胞亚型及其标志基因,并将这些变化按时间聚类.
在生命早期（3至12个月）,主要特征是脂肪 肌肉等组织中的关键代谢相关细胞亚群逐渐减少,对应器官功能的自然衰退；而在晚期（12至23个月）,免疫细胞群体的大规模扩增成为主导事件,标志着系统性慢性炎症的兴起.不同阶段的“主角”细胞来源于不同谱系和器官,这种复杂性提示,抗衰老干预需精准针对特定生命时期的关键调控节点.
研究进一步聚焦免疫系统,从多器官中提取了超过三百万个免疫细胞进行精细聚类,鉴定出27种淋巴细胞亚型和23种骨髓源性细胞亚型,构建了跨器官免疫动态图谱.
结果显示,衰老过程中T细胞亚型变化尤为剧烈：CD4+初始T细胞在多个器官中显著减少,而CD8+ Gzmk+细胞毒性T细胞和γδ T细胞等亚群则明显扩增.B细胞方面,团队发现了两种具有独特分子标签的衰老相关B细胞亚型（ABCs）——Tbx21+ ABCs和Pstpip2+ ABCs,它们在多器官中均呈扩增趋势,且后者在雌性中增幅更明显,提示性别特异性调控机制.此外,IgM+浆细胞在老化过程中显著增加,进一步证实了晚期慢性炎症的存在.有趣的是,这些散布于不同组织的衰老B细胞和浆细胞共同高表达Sox5和Cdk14,暗示它们可能受某种统一的协同调控通路驱动.
为了深入验证淋巴细胞对衰老进程的实际影响力,研究团队开创性地提出“细胞敲落”策略.他们利用Rag1和Prkdc基因敲除小鼠,实现成熟淋巴细胞的系统性“清除”,从而观察哪些衰老相关变化真正依赖淋巴细胞存在.
结果发现,衰老相关细胞亚型的变化可分为两大类：一类为淋巴细胞依赖型,另一类为独立型.独立型中,鉴定出15种衰老减少和33种衰老扩增的亚型,例如肾脏中富含钙稳态基因的Tspan18+主细胞随老化减少,可能易受钙压力而耗竭.而淋巴细胞依赖型则格外引人注目——例如肺部Colq+间质巨噬细胞在免疫缺陷小鼠中扩增明显受阻,这类细胞特异性表达Cxcl13和Cxcl10,其扩增完全依赖于淋巴细胞的“信号驱动”.这直接证明,免疫系统并非被动旁观者,而是主动塑造多器官细胞老化格局的关键调控中枢.
本研究构建了迄今规模最大 覆盖最广的哺乳动物衰老细胞图谱,数据量大 重复性强 性别均衡,既是跨器官细胞动态研究的重要资源,也为训练大型人工智能模型提供了高质量素材.EasySci平台则展示了高效 经济 灵活的全组织分析能力.
更深远的意义在于,“细胞敲落”策略将功能基因组学的逻辑延伸至“功能细胞组学”,通过定向清除特定细胞群体,系统性地解析细胞间调控因果网络.这一框架不仅适用于衰老研究,也可推广至肿瘤 炎症 再生等复杂病理过程.未来,结合高维数据平台与功能细胞组学方法,或将在细胞精度上推动个性化医学的发展,为延缓衰老 防治老年疾病提供理论基石和干预靶点.
*本文转载自锐竞平台
联系我们
服务热线
扫一扫，加微信客服
版权所有：泉州市睿信生物科技有限公司 | 闽ICP备18019542号 | 技术支持：阿仪网
